DESTINY-Breast04研究详细安全性分析为德曲妥珠单抗的临床应用增添信心。zKn帝国网站管理系统
随着抗体药物偶联物（ADC）研发技术的不断发展，以德曲妥珠单抗（T-DXd）为代表的新一代ADC药物在乳腺癌治疗领域不断取得突破性的进展。DESTINY-Breast04研究是首个针对人表皮生长因子受体2（HER2）低表达晚期乳腺癌患者进行的Ⅲ期临床试验，证实了德曲妥珠单抗能为HER2低表达晚期乳腺癌患者带来具有统计学意义和临床意义的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）改善。德曲妥珠单抗由此开创了HER2低表达晚期乳腺癌靶向治疗的先河，成为首个且目前唯一针对此类患者的标准治疗药物。随着HER2低表达晚期乳腺癌适应症的获批，德曲妥珠单抗为患者带来卓越疗效的同时，其治疗的耐受性和安全性也不容忽视。医学界肿瘤频道特邀西安交通大学第一医院杨谨教授深入解读DESTINY-Breast04研究详细安全性数据分析，供临床参考。
DESTINY-Breast04研究安全性数据分析显示，德曲妥珠单抗安全性可控可管理zKn帝国网站管理系统
2023年欧洲肿瘤内科学会乳腺癌大会（ESMO BC）中，DESTINY-Breast04详细安全性分析[1]对总体和特定治疗期间出现的不良事件（TEAEs）的暴露校正发生率（EAIRs）进行分析，并描述了特定TEAEs的至首次事件发生时间（TTO）和首次事件持续时间（DUR）；此外，还公布了间质性肺疾病（ILD）剂量中断后恢复用药的详细数据以及更新的ILD管理策略指导。
1.德曲妥珠单抗组的EAIRs低于研究者选择的方案（TPC）组
截至2022年1月11日，德曲妥珠单抗组和TPC组的中位治疗持续时间分别为8.2个月和3.5个月，每患者年药物暴露量分别为283.55和63.59。德曲妥珠单抗组的任何级别（1.30 vs 2.66）、≥3级（0.69 vs 1.82）、任何级别严重（0.36 vs 0.68）、≥3级严重（0.28 vs 0.49）、导致剂量减少（0.30 vs 1.04）、与停药相关（0.21 vs 0.22）以及与剂量中断相关（0.50 vs 1.13）TEAEs的每患者年EAIRs均低于TPC组。
两组中发生率≥10%的特定TEAEs中，德曲妥珠单抗组中恶心（0.99 vs 0.82）、呕吐（0.53 vs 0.36）、血小板减少（0.34 vs 0.25）和ILD（0.16 vs 0.02）的每患者年EAIRs高于TPC组，而贫血（0.5 vs 0.75）、中性粒细胞减少（0.44 vs 1.42）、脱发（0.52 vs 0.90）和疲乏（0.70 vs 1.31）的每患者年EAIRs低于TPC组。
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图2. 发生率≥10%特定TEAEs的EAIRs结果
2.胃肠道和血液学首次TEAEs通常出现在治疗的第一个周期，德曲妥珠单抗组发生风险随用药时间而降低
胃肠道和血液学TEAEs的中位TTO通常出现在治疗的第一个周期内。胃肠道TEAEs的中位DUR为3~10天，而血液学TEAEs的中位DUR为8~34天。接受德曲妥珠单抗治疗的患者中任何级别ILD的中位TTO和中位DUR分别为129天和47天。
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图3. 发生率≥10%特定TEAEs的TTO和DUR
两组中特定TEAEs在初始治疗周期内的发生风险更高，并且这些风险随用药时间推移而降低。德曲妥珠单抗组在初始治疗周期内发生恶心、呕吐的风险较高；而TPC组在初始治疗周期内发生中性粒细胞减少的风险较高。
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3.德曲妥珠单抗组血液学毒性发生率更低，G-CSF使用频率更低
与TPC组相比，德曲妥珠单抗组中任何级别治疗相关的中性粒细胞减少（12.9% vs 18.0%）和粒缺性发热（0.3% vs 2.9%）的发生率更低，并且，中性粒细胞减少和粒缺性发热导致的治疗中断和剂量降低的次数更少。另外，德曲妥珠单抗组中性粒细胞减少/粒缺性发热发生后28天内接受粒细胞集落刺激因子（G-CSF）治疗的频率低于TPC组（6.7% vs 19.8%）。这些数据表明德曲妥珠单抗导致的中性粒细胞减少可通过常规临床实践、剂量调整和使用支持性药物进行管理。
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4. 恶心/呕吐发生率、止吐剂预防性用药情况以及恶心/呕吐消退情况
德曲妥珠单抗组与TPC组的恶心/呕吐事件发生率分别为79.5%和35.5%，德曲妥珠单抗组患者接受止吐预防治疗的比例（50.9%）高于TPC组患者的比例（37.2%）；德曲妥珠单抗组和TPC组分别有92.3%和68.8%患者的恶心/呕吐事件消退。针对恶心/呕吐，推荐临床应用预防性止吐剂。
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一篇由中国香港、中国台湾、新加坡和澳大利亚的专家联合制定的对德曲妥珠单抗相关不良反应的管理临床指导推荐[2]：在治疗与德曲妥珠单抗相关的恶心和呕吐时，应考虑使用5-HT3受体拮抗剂和地塞米松（含或不含NK1受体拮抗剂）进行预防。而美国国家综合癌症网络（NCCN）指南则推荐按照高致吐风险管理措施进行德曲妥珠单抗治疗前的预防性止吐。推荐方案包括A：奥氮平+NK1受体拮抗剂+5-HT3受体拮抗剂+地塞米松；B：奥氮平+帕洛诺司琼+地塞米松；C：NK1受体拮抗剂+5-HT3受体拮抗剂+地塞米松[3]。
德曲妥珠单抗组中有45例患者（12.1%）发生了治疗相关的ILD，但大多数与德曲妥珠单抗相关的ILD事件级别较低，且随时间推移而消退，数据截止时31例患者（68.9%）已消退、正在消退或已消退伴后遗症。在13例1级ILD患者中，有6例患者恢复后接受了德曲妥珠单抗再治疗，其中有3例患者在数据截止时仍接受德曲妥珠单抗治疗。ILD仍然是重要的已确定风险的不良事件，密切监测和管理ILD有助于改善患者的治疗获益，强烈建议遵循ILD管理策略。
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值得一提的是，Sara M. Tolaney教授等人对规范管理德曲妥珠单抗相关ILD总结了5条关键性策略[4]，即“5S”原则：
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筛查（Screen）：在开始德曲妥珠单抗治疗之前，仔细评估患者，根据基线风险优化监测方案。在治疗期间继续进行筛查，定期临床评估以排除有ILD症状及体征的患者。
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影像学检查（Scan）：影像学检查是诊断ILD的基本手段，首选胸部HRCT，建议在治疗前开始进行基线检查，此后每6-12周进行影像学复查。
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团队协作（Synergy）：最大限度地减少ILD发生的风险需要多学科团队合作，包括对患者和所有护理团队的教育，以及在疑似ILD发生时进行多学科管理。
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中断治疗（Suspend）：一旦疑似ILD，必须中断德曲妥珠单抗治疗，只有当无症状ILD完全缓解时才能重新开始治疗。
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皮质类固醇（Steroids）：皮质类固醇仍为德曲妥珠单抗相关ILD的主要治疗药物，其剂量应根据ILD等级而定。
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DESTINY-Breast04研究表明，与TPC组相比，德曲妥珠单抗显著改善了既往转移性疾病阶段接受过1或2线化疗、HER2低表达晚期乳腺癌患者的PFS和OS。在激素受体阳性（HR+）人群中，德曲妥珠单抗治疗组中位PFS相较于TPC治疗延长4.7个月（10.1个月 vs 5.4个月），疾病进展或死亡风险显著降低49%（HR=0.51；95% CI 0.40-0.64；P＜0.001）；OS相较于TPC组延长6.4个月（23.9个月 vs 17.5个月），死亡风险显著降低36%（HR=0.64；95% CI 0.48-0.86；P=0.0028）。探索性分析表明，HR-人群中，德曲妥珠单抗治疗组PFS相较于TPC组延长5.6个月（8.5个月 vs 2.9个月），疾病进展或死亡风险降低54%（HR=0.46；95% CI 0.24-0.89）；OS则延长9.9个月（18.2个月 vs 8.3个月），死亡风险降低52%（HR=0.48；95% CI 0.24-0.95）[5]。并在所有亚组（包括HER2 IHC状态、既往接受过一线或二线化疗、既往CDK4/6抑制剂使用情况、肿瘤负荷高或低、是否处于快速进展状态和是否有中枢神经系统转移等）均观察到一致的获益[6]。
得益于DESTINY-Breast04研究的突破性生存获益，德曲妥珠单抗已获国家药品监督管理局（NMPA）批准，单药适用于治疗既往在转移性疾病阶段接受过至少一种系统治疗的，或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后6个月内复发的，不可切除或转移性HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）成人晚期乳腺癌患者。NCCN、ASCO、ESMO、《人表皮生长因子受体2?低表达乳腺癌临床诊疗共识（2022版）》、《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2022精要版）》、《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南》以及《靶向HER2乳腺癌诊疗中国专家共识2023版》等多部国内外权威指南共识也相继推荐德曲妥珠单抗用于HER2低表达晚期乳腺癌的治疗[7-14]，为临床使用德曲妥珠单抗提供了及时、可靠的治疗指导。
此外，DESTINY-Breast04研究详细安全性数据分析表明，德曲妥珠单抗治疗组TEAEs的EAIRs在所有总体参数中都低于化疗组，大多数TEAEs发生在初始治疗周期内，且持续时间较短；绝大部分与德曲妥珠单抗相关的ILD级别较低，且随时间推移而恢复，大多数患者恢复后可继续安全使用德曲妥珠单抗治疗。这些研究数据进一步证实德曲妥珠单抗可控可管理的安全性特征，为德曲妥珠单抗在HER2低表达晚期乳腺癌患者的应用提供了更丰富的决策依据。
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西 安 交 通 大 学 第 一 医 院 癌 症 中 心 主 任
医学博士 主任医师/教授 博士生导师 肿瘤学系副主任
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专委会乳腺学组副组长
美国马里兰大学Marlene and Stewart Greenbaum 肿瘤中心访问学者
